一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

荷兰药理学监管科学研究所的 van Zeijl 未来会对黏膜癌的（另行）专用病患未完成了子系统子系统经常性，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于黏膜癌，其发病部将仍逐年放缓，现阶段 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年适应环境部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年适应环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难全面提较高适应环境部将，必须借助专用病患手段。

子系统类似物病患和抗病毒病毒疗法已被断定有效，历史学者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可缝合黏膜癌的具体 II/III 期的测试，以分析（另行）专用病患对较一般而言黏膜癌的。

专用病患

专用病患的的测试主要集里在集里于上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，外的测试针对较一般而言 II 期症状或 IV 期症状。病患方式包含化疗、抗病毒病毒病患、特异经常性、抗生素、抗病毒 CTLA-4 抗病毒原、抗病毒 PD-1 抗病毒原、BRAF 和 MEK 选择性（详述图 1）。

图 1 黏膜癌子系统病患的蓬勃发展

1． 化疗

尽管化学反应部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集里于经常性黏膜癌的标准病患提议，里位适应环境为 5.6～11 年初。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面科学研究。

2． 抗病毒病毒病患

抗病毒病毒疗法是通过转录症状抗病毒病毒子系统、加强抗病毒病毒转发来对付病毒帕金森氏症，技术的发展脆弱经常性较佳。由于黏膜癌是抗病毒病毒原经常性最强的帕金森氏症之一，近数十年该领域科学研究国际上， 1995 年特异经常性 a（IFNa）被许可用作专用病患，2011 年开始抗病毒病毒检查点选择性日益兴起，这些抗病毒病毒疗法有更较高的化学反应部将、更长的生适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 特异经常性

IFNa 病患早期黏膜癌的效用未给与断定，FDA 许可 IFNa 用作专用病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 试制（RCT），该试制显示较高血糖 IFNa 尽可能缩短无罹患适应环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较小（n = 280）且科学研究显示选择性剂毒经常性较弱。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能断定 IFNa 能缩短远期无集里于适应环境（DMFS）和 OS。

该选择性剂长期存在疑虑的另一个原因就是其严重的毒经常性功用严重降低了症状的适应环境运动速度。下一代科学研究应致力于辨认受益于 IFN 病患的亚组人群，以避免无受惠人群拒绝接受但会的病患。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡HG症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在未完成或已未完成的较一般而言黏膜癌专用病患的 III 期的测试

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b印证推论经常性科学研究终点站OS, RFS, QoL, 毒经常性状况R未完成整整20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹哌

印证1年较高血糖改组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 毒经常性

状况

C

未完成整整

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

检视

3 年伊匹哌

印证

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 毒经常性

状况

F

未完成整整

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母哌

印证

1 年较高血糖改组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 毒经常性

状况

R

未完成整整

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

检视

1 年帕母哌

印证

双盲

终点站

OS, RFS

状况

R

未完成整整

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹哌和双盲冗余纳武哌

印证

1 年纳武哌和双盲冗余伊匹哌

终点站

OS, RFS

状况

C

未完成整整

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

印证

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 安全经常性

状况

C

未完成整整

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

检视

1 年达天兔尼或曲美替尼

印证

双盲

终点站

OS, RFS, 安全经常性

状况

C

未完成整整

2018

备注

R-招募，C-停止，F-未完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-特异经常性，

OS-总适应环境，RFS-无罹患适应环境，QoL-适应环境病患

2) 抗生素

黏膜癌抗生素可其会持续经常性的抗病毒病毒化学反应以阻止集里于。黏膜癌肝细胞表达独有的具体抗病毒病毒，最理想的抗生素是能包含所有具体抗病毒病毒可让抗病毒病毒递呈肝细胞（APC）辨认并其会充分的抗病毒病毒转发。最初抗病毒病毒关联经常性和其会的抗病毒病毒选择性相对较弱，此时抗生素可能更好地发挥功用。

借助诱导肝细胞消除的抗生素是典HG的个体化病患，但制备这些抗生素耗时很长，这给同种当是抗生素的技术的发展留下了室内空间。既往的测试显示现阶段的同种当是抗生素的欠佳，有些甚至可能有害，而诱导抗生素脆弱经常性较佳，2014 年 Wilgenhof 等借助诱导大脑皮质状肝细胞（DC）病患 III/IV 期术后症状，6.4 年里位随访期再次有 1/3 症状生适应环境且超过 50% 的症状存活。

3) 抗病毒 CTLA-4 抗病毒原

肝细胞毒经常性 T 肝细胞具体抗病毒病毒 4（CTLA-4）是抗病毒病毒检查点受体选择性，CTLA-4 为基础 APC 能选择性 T 肝细胞功能，进而遏制症状自身的抗病毒病毒化学反应。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 功用，促进 T 肝细胞诱导和转化。药理学外科需要轻视伊匹哌的副功用，最常见于的不良化学反应包含腹泻、肠癌、内分泌子系统副化学反应（如肾上腺机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲乏。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均显示伊匹哌明显提较高 III-IV 期症状里位 OS，28.5% 的症状营养不良给与了控制。因此西欧食品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹哌用作 III 和 IV 期不作缝合黏膜帕金森氏症状的病患。现阶段有数项的测试仍在未完成，以科学研究不同血糖伊匹哌针对不同应于症状的。

4) 抗病毒 PD-1 抗病毒原

一般而言致死细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共选择性受体。长时间组织里 PD-1 与其化合物 PD-L1 为基础后尽可能选择性主因的抗病毒病毒转发，维持抗病毒病毒耐受。黏膜癌肝细胞表达 PD-L1 尽可能选择性 T 肝细胞诱导和转化，抗病毒 PD-1 抗病毒原尽可能阻断这一功用。

相比伊匹哌，抗病毒 PD-1 抗病毒原的副功用较极少发生但毒经常性相当，主要的副功用包含腹泻、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不良、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等黏膜毒经常性化学反应。

2015 年 EMA 许可抗病毒 PD-1 抗病毒原纳武哌和帕母哌用作病患不作缝合的 IIIc 和 IV 期黏膜癌，同年 FDA 许可建立联系技术的发展纳武哌和伊匹哌病患早期黏膜癌。科学研究断定纳武哌明显提较高 BRAF 野生HG症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体的测试比较抗病毒 PD-1 抗病毒原与抗病毒 CTLA-4 抗病毒原或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 抗病毒原用作可缝合早期黏膜帕金森氏症状的，现阶段试制仍在未完成。

5) BRAF 和 MEK 选择性

约 50% 的黏膜帕金森氏症状长期存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。转录的苏氨酸集里于酶 BRAF 通过转录丝裂原诱导细胞内集里于酶（MAPK）通路在肝增生里发挥不作忽视功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物集里于酶。

科学研究显示 BRAF 选择性威罗菲尼和达天兔尼尽可能诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的症状消除强烈的转发，但 6～8 年初后症状会出现抗药性和营养不良进展，这种抗药性外是由于 BRAF 日后转录或 MEK 基因突变（详述图 2）。

建立联系技术的发展 BRAF 选择性和 MEK 选择性尽可能缩短 PFS 和 OS，增加化学反应部将。常见于的选择性剂副化学反应包含关节炎、疲乏、痔疮、恶心和腹泻，BRAF 选择性还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、主因角化，甚至黏膜。

图 2 BRAF 选择性发生抗药性的原理

另行专用病患

另行专用病患不仅能改善实体的肾功能，还能提较高手术缝合部将和局部控制部将，其尽可能通过追踪化学反应和术后病理未完成分析，对另行专用病患不转发的症状可以改用更合适的检视。较一般而言黏膜癌的另行专用病患还处在最初下一阶段，以抗病毒病毒病患为主，包含特异经常性、抗病毒 CTLA-4 抗病毒原、抗病毒 PD-1 抗病毒原、BRAF 和 MEK 选择性、T-VEC，具体的测试仍在未完成里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可用作病患早期黏膜癌。T-VEC 尽可能在肝细胞里复制并兴奋这些肝细胞消除粒肝细胞-巨噬肝细胞集落兴奋因子（GM-CSF），当这些肝细胞氢化时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（另行）专用病患在早期黏膜癌的较佳引起了国际上的关注，大家都在翘首期盼 III 期的测试的的测试结果，鉴于末期试制推论到的不良重大事件受到影响症状社会生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视适应环境运动速度的分析。

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主笔： 汪宇慧