BioNTech最新论文：注射mRNA，促进外用免疫反应和根除

撰文 | xiao xia

总编 | 王多鱼

排版 | 水成文

四肢给药重新组建蛋白酶，如白介素-2和干扰素-a，已被批文用于外科手术肾肝细胞胰脏和前列腺胰脏。然而，基于免疫细胞蛋白酶的四肢性外科手术在外科上面临一些不方便。窄半衰期加剧无需频繁给药，再次加剧严重的剂量容许毒素。这些不方便可以通过大面积给药、增加微环境当中蛋白酶的溶解度、促进原位防免疫细胞中间体和下降四肢曝露来弥补。

虽然可以常用病毒和非病毒基因外科手术多种类型在小鼠当中风险评估大面积、组合蛋白酶外科手术。但是，这种法则通过激活非同免疫细胞系统的脱氧核糖核酸感应器受体，存在不必要的基因组重排、防多种类型免疫细胞和骨架畸变的潜在风险。来得较，mRNA是适当蛋白酶瞬时和大面积译文的平庸外科手术法则，可通过特殊途径传达蛋白酶优化，并实质性调整其在天然免疫细胞受体上的译文和活性。

2021年9月8日，德国BioNTech子公司和法国赛诺菲子公司的科学研究工作团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的科学研究论文。

该科学研究断定，在内麻醉字符四种蛋白酶（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的溶剂，需要转化成强大的防免疫细胞中间体，加剧回升。将这些mRNA与免疫细胞调节防体为基础可实质性提高效果。科学研究工作团队迄今为止悄悄进行这种字符蛋白酶的mRNA外科手术胰脏症的外科试验。

首先，科学研究工作团队常用包括N1-甲基假尿衍生物三磷酸在内的法则转录萤火虫荧光素酶字符的mRNA摒弃尿衍生物5′-三磷酸，以增加RNA的非同免疫细胞刺激畸变。他们将mRNA麻醉到小鼠的皮肤上当中，仔细观察到内荧光素酶活性增加，断定修饰的mRNA在内开始了大面积译文。

在证大明了内mRNA传达的可行后，科学研究工作团队探险了在内表达免疫细胞调节蛋白的外科手术潜力。通过反复的体内防活性筛选过程，他们确定了字符四种蛋白酶（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs溶剂具有大明显的防活性。以此类推瘤内麻醉蛋白酶mRNAs溶剂可有效率遏制生长。

用四成份蛋白酶mRNAs溶剂外科手术10只小鼠当出新处6只经常出新现实际上回升，而用单个mRNA外科手术的动物并未经常出新现实际上回升。在前列腺胰脏三维当中，一部分实际上无需的话者在值得注意部位经常出新现来得较白癜风，断定T肝细胞对和较长时间色素肝细胞错综复杂共享的相关防原转化成无需的话。

最后，科学研究工作团队风险评估了免疫细胞起始酶抑制剂与四成份蛋白酶mRNAs溶剂的联合行动效果。与单药外科手术来得，联合行动外科手术实质性提高了防活性和上都存活率。与单剂mRNA外科手术来得，联合行动外科手术来得频繁地仔细观察到较大动物的实际上中间体。

再一，他们风险评估了蛋白酶mRNAs和免疫细胞起始酶抑制剂在双防线三维以及假性移到三维当中的联合行动效果。这些三维对单药防PD-1外科手术展现出新各不相同程度的诱发，而所谓移到三维对起始抑制不敏感。在所有三种三维当中，蛋白酶mRNAs与防PD-1防体的联合行动提高了总生存率。在40%的假性移到小鼠当中，蛋白酶mRNAs和防PD-1防体的联合行动非常有效率，加剧麻醉皮肤上和脾的回升。科学研究工作团队在耐药性当中也仔细观察到了同样的效果。以上结果断定，通过将蛋白酶mRNAs与免疫细胞起始酶抑制剂相适应可实质性提高防活性。

总之，这项大明了，在多个三维当中，瘤内麻醉字符四种各不相同蛋白酶的湾里mRNAs需要诱导有效率的畸变T肝细胞中间体和针对多种防原的保护性免疫细胞记忆。这种保护性中间体也见于来源组织外予以外科手术的病变当中，并与外科手术耐药三维当中的免疫细胞起始酶抑制剂协同作用。

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